Vizsgálatok

III. FÁZISÚ, TÖBB KÖZPONTBAN VÉGZETT, EGYKAROS VIZSGÁLAT A KROVALIMAB HATÁSOSSÁGÁNAK, BIZTONSÁGOSSÁGÁNAK, FARMAKOKINETIKAI ÉS FARMAKODINÁMIÁS JELLEMZŐINEK ÉRTÉKELÉSÉRE ATÍPUSOS HEMOLITIKUS URÉMIÁS SZINDRÓMÁBAN (aHUS) SZENVEDŐ GYEREKEKNÉL

Ez a vizsgálat a krovalimab hatásosságát, biztonságosságát, immunogenitását, farmakokinetikáját és farmakodinámiáját értékeli atípusos hemolitikus urémiás szindrómában (aHUS) szenvedő, ≥28 nap és <18 év közötti életkorú, ≥5 kg testtömegű betegeknél. Ez a vizsgálat három kohorszt tartalmaz: az egyik a komplement gátlóval nem kezelt naiv betegeké, a másik azon terápiaváltó betegek számára, akik az eculizumabról vagy a ravulizumabról váltanak krovalimabra, és egy kohorsz olyan betegek számára, akik a korábbi eculizumab vagy ravulizumab kezelésüket abbahagyták és esetükben nincs vagy fennáll ismert C5 polimorfizmus, valamint nem megfelelően reagáltak a korábbi kezelésre.

Az ÖSSZES kohorszra vonatozik (naiv, terápiaváltó és előkezelt kohorsz), hogy a betegek akkor választhatók be, ha teljesítik a következő kritériumokat:
∙ Aláírt beleegyező nyilatkozat
∙ Aláírt hozzájáruló nyilatkozat, ha a beteg életkora és a vizsgálóhely vagy az adott ország gyakorlata alapján szükséges
∙ ≥28 nap és <18 év közötti életkor a beleegyező nyilatkozat vagy a hozzájáruló nyilatkozat aláírásakor
∙ Szűréskor a testtömeg ≥5 kg
∙ Hajlandó és képes teljesíteni a vizsgálati viziteket és eljárásokat
∙ Neisseria meningitidis elleni védőoltást kapott <3 évvel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; vagy ha erre korábban nem került sor, a védőoltást legkésőbb a krovalimab első adagjának beadása után 1 héttel megkapja. A védettséget a vizsgálat teljes ideje alatt fenn kell tartani a komplementhiányos betegekre vonatkozó legfrissebb helyi iránymutatásokkal vagy ellátási gyakorlattal összhangban.
o Azoknak a betegeknek, akik <2 héttel a krovalimab-kezelés megkezdése előtt vagy a krovalimab-kezelés megkezdése után kapnak védőoltást, a kezelés megkezdésétől a vakcina beadásától számított 2 hétig vagy a helyi ellátási gyakorlatnak megfelelő ideig megfelelő antibiotikum-kezelést kell kapniuk. Nem vehetnek részt a vizsgálatban olyan betegek, akik elutasítják a védőoltás beadását.
∙ B típusú Haemophilus influenzae és Streptococcus pneumoniae elleni védőoltás az oltásokra vonatkozó nemzeti ajánlások (pl. az USA immunizációs eljárásokkal foglalkozó tanácsadó bizottságának [ACIP] ajánlásai) szerint. Ha a beteg még nem kapott védőoltást, a vakcinát legkésőbb a krovalimab első adagjának beadása után 1 héttel meg kell kapnia.
o Azoknak a betegeknek, akik <2 héttel a krovalimab-kezelés megkezdése előtt vagy a krovalimab-kezelés megkezdése után kapnak védőoltást, a kezelés megkezdésétől a vakcina beadásától számított 2 hétig vagy a helyi ellátási gyakorlatnak megfelelő ideig megfelelő antibiotikum-kezelést kell kapniuk. Nem vehetnek részt a vizsgálatban olyan betegek, akik elutasítják a védőoltás beadását.
∙ Azok a betegek, akiket (részben vagy egészben) beoltottak a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) ellen egy helyileg engedélyezett vakcinával, az oltás után 3 nappal már beválaszthatók a vizsgálatba.
∙ Egyéb terápiában (pl. immunszuppresszív gyógyszerek, kortikoszteroidok, emlős rapamicin-célpont gátlók [mTORi] [vagyis szirolimusz, everolimusz] vagy kalcineurin-gátlók [vagyis ciklosporin vagy takrolimusz]) részesülő betegek: stabil dózis a szűrés előtti legalább 28 napban és a vizsgálati készítmény első adagjának beadásáig, ÉS CSAK AKKOR, ha:
o Transzplantáció utáni, kilökődés elleni terápia részeként kapja, vagy
o Komplementfaktor elleni antitestek jelenlétét igazolták a betegnél, amelyet immunszuppresszív terápiával kell kezelni, vagy
o Szteroidokat alkalmaztak egy aHUS-tól eltérő kórállapot (pl. asztma) kezelésére.
Szűréskor megfelelő májműködés, ALT ≤3× ULN; nincsenek májzsugorra utaló klinikai jelek vagy ismert laboratóriumi/radiológiai eredmények
∙ A fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük, hogy absztinensek maradnak (tartózkodnak a heteroszexuális közösüléstől) vagy fogamzásgátlást alkalmaznak az alábbiak szerint:
o A nőknek a kezelési időszak alatt és a krovalimab utolsó adagjának beadását követő 6 hónapig absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynél a teherbeesés éves aránya <1%. A vizsgálati kezelés abbahagyását követően ennél hosszabb ideig is szükség lehet a fogamzásgátlásra egyéb gyógyszerek alkalmazása esetén (pl. ekulizumab és ravulizumab), az adott gyógyszer helyi címkézése szerint.
o Fogamzóképesnek az a nő tekinthető, akinél már jelentkezett az első menstruáció, és nem áll fenn permanens terméketlenség sterilizációs műtét miatt (petefészek-, petevezeték- és/vagy méheltávolítás) vagy a vizsgálatvezető által meghatározott egyéb okból (pl. Müller-féle agenézis). A fogamzóképesség meghatározását a helyi iránymutatásokhoz és szabályozáshoz lehet igazítani.
o Fogamzásgátló módszerek, amelyeknél a teherbeesés éves aránya <1%: kétoldali petevezeték-lekötés, férfi sterilizáció, peteérést gátló hormonális fogamzásgátlók, hormont leadó méhen belüli fogamzásgátló eszközök és rézből készült méhen belüli fogamzásgátló eszközök.
o A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életvitele függvényében kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptármódszer, ovulációs módszer, hőmérős módszer vagy posztovulációs módszer) és a közösülés megszakítása nem elfogadható fogamzásgátló módszerek. Ha a helyi szabályozás és irányelvek megkövetelik, akkor a helyi viszonyokra adaptált beleegyező nyilatkozat tájékoztatást fog nyújtani a helyileg megbízhatóként elismert fogamzásgátló módszerekről és az absztinencia megbízhatóságáról.
∙ Veseátültetésen átesett betegek beválaszthatók a vizsgálatba, ha a kórelőzményükben vese transzplantáció előtti komplement-mediált aHUS szerepel
Csak a naiv kohorszra vonatkozik:
∙ TMA-ra utaló bizonyíték, amely alatt azt értjük, hogy a betegnél szűréskor és a vizsgálati készítmény első dózisának beadásáig jellemző volt az összes alábbi laborérték:
o Trombocitaszám < LLN és
o LDH ≥1,5× ULN és hemoglobin ≤ LLN (életkorra és nemre jellemző)
o Szérum kreatinin ≥97,5 percentilis életkor szerint. Beválaszthatók azok a betegek, akik akut vesekárosodás (AKI) miatt művesekezelésre szorulnak.
∙ TMA megjelenése ≤28 nappal a krovalimab első adagjának beadása előtt
Csak a terápiaváltó kohorszra vonatkozik:
∙ Ekulizumabbal vagy ravulizumab történő dokumentált kezelés az aHUS-ra vonatkozó helyi alkalmazási előírás szerint. A vizsgálat kezelés 1. napján már legalább 90 napja kapott ekulizumab-kezelés. Az iv. ravulizumabról váltó betegek legalább két fenntartó dózist kaptak a vizsgálati kezelés 1. napjáig.
∙ Klinikailag bizonyított válasz az ekulizumabra vagy a ravulizumabra az alábbiak szerint:
o Stabil TMA plazmacsere/plazma infúzió (PE/PI) nélkül a vizsgálatvezető értékelése alapján a szűrés előtti legalább 8 héttől a vizsgálati készítmény első adagjának beadásáig és
o Dokumentált trombocitaszám ≥ LLN, LDH ≤ ULN és stabil (≤20% csökkenés vagy emelkedés) vagy javuló kreatinin a vizsgálati kezelés 1. napja előtt 4 hét eltéréssel végzett két egymást követő mérésen
Csak az előkezelt kohorszra vonatkozik:
∙ Dokumentált aHUS-diagnózis
∙ Szűréskor fennálló TMA esetén: TMA újbóli megjelenése ≤28 nappal a krovalimab első adagjának beadása előtt ∙ Ekulizumab- vagy ravulizumab-kezelésben részesült, amelyet a gyógyszer felezési ideje legalább 5,5-szeresének megfelelő idővel azelőtt abbahagyott (ekulizumab esetében 10 hét, vagy ravulizumab esetében 41 hét) ∙ C5 SNP betegek: Ismert C5 polimorfizmus (pl. Arg885) ÉS dokumentált kezelés az aHUS-ra ekulizumabbal vagy ravulizumabbal, gyengén kontrollált TMA-val, a vizsgálatvezető értékelése szerint

Az ÖSSZES kohorszra vonatkozik (naiv, terápiaváltó és előkezelt kohorsz), hogy nem választhatók be azok betegek, akiknél fennáll a következő kritériumok bármelyike:
∙ Nem aHUS-hoz kapcsolódó vesebetegséggel összefüggésben álló TMA
∙ Pozitív direkt Combs teszteredmény
∙ Azonosított gyógyszer-expozícióval összefüggő TMA
∙ Vesetranszplantáción kívül egyéb szervátültetés a kórelőzményben
∙ Krónikus dialízis (a TMA megjelenése óta több mint 4 hete kap művesekezelést) és/vagy végstádiumú vesebetegség
∙ A kórelőzményben aHUS-tól eltérő vesebetegség szerepel, amely befolyásolja a veseműködést, például:
o Ismert vesebiopszia eredmény, amely aHUS-tól eltérő alapbetegségre utal
o Ismert veseultrahang eredmény, amely aHUS-tól eltérő diagnózisra utal
o Nem komplement-mediált genetikai vesebetegség a családi kórtörténetben és/vagy azt alátámasztó genetikai diagnózis
∙ A kórelőzményben N. meningitidis fertőzés szerepel a szűrés előtti 6 hónapban és a vizsgálati készítmény első dózisának beadásáig
∙ Ismert vagy gyanított immunhiány (pl. kórelőzményben gyakori visszatérő fertőzések)
∙ Pozitív HIV-teszt
∙ Várható élettartam <4 hét
∙ Aktív szisztémás bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés a vizsgálati készítmény első adagjának beadása előtti 14 napban
∙ Lázas állapot (≥38 °C) a vizsgálati készítmény első dózisának beadása előtti 7 napban
∙ Aktív vagy kialakuló, több rendszert érintő rendellenes szervműködés vagy szervelégtelenség
∙ A vizsgálati készítmény első dózisának beadása előtti 1 hónapban legyengített élő vírust tartalmazó védőoltást kapott
∙ Ismert szisztémás szklerózis (szkleroderma), szisztémás lupus erythematosus vagy antifoszfolipid antitest pozitivitás vagy szindróma
∙ Olyan betegek, akik krónikus intravénás immunglobulin (IVIg) kezelést kaptak a szűrés előtti 8 hétben, kivéve, ha nem a vesebetegséggel összefüggő kórállapotra kapták (pl. hipogammaglobinémia)
∙ A kórelőzményben rosszindulatú kórkép szerepel a szűrés előtti 5 évben és a vizsgálati készítmény első dózisának beadásáig, a következő kivételekkel:
o Bevonhatók azok a bármely rosszindulatú kórképben szenvedő betegek, akiket kuratív céllal kezeltek, és a rosszindulatú betegség a vizsgálati készítmény első dózisának beadása előtti >5 évben kezelés nélkül remisszióban volt.
o Bevonhatók azok a betegek, akik kuratív célú kezelést kaptak bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrákra vagy in situ méhnyakrákra a vizsgálati készítmény első dózisának beadása előtt bármikor, ha nincs a betegség kiújulására mutató bizonyíték.
∙ A kórelőzményben a krovalimab bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység, allergiás vagy anafilaxiás reakció szerepel, beleértve a humán, humanizált vagy egér monoklonális antitestekre való túlérzékenységet, vagy a termék bármely alkotóelemével szemben ismert túlérzékenységet
∙ Várandós vagy szoptató nők, vagy akik a vizsgálat ideje alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül teherbe kívánnak esni
∙ A fogamzóképes nőknek a krovalimab-kezelés megkezdése előtt 7 napnál nem régebbi negatív terhességi vérvizsgálati eredménnyel kell rendelkezniük. ∙ Részvétel egy másik vizsgálati hatóanyagot értékelő vagy bármilyen kísérleti terápiát alkalmazó intervenciós kezelési vizsgálatban a szűrés előtti 28 napban vagy a szűrés előtt olyan hosszú idővel, amely megfelel az alkalmazott vizsgálati készítmény felezési ideje ötszörösének, amelyik a hosszabb. Az ekulizumabbal vagy ravulizumabbal folytatott klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek beválaszthatók a terápiaváltó kohorszba vagy C5 SNP betegként az előkezelt kohorszba, feltéve, hogy megfelelnek a beválasztási kritériumoknak, és kilépnek a másik klinikai vizsgálatból.
∙ Szerhasználat a szűrés előtti 12 hónapban, a vizsgálatvezető megítélése szerint
∙ Lépeltávolítás <6 hónappal a szűrés előtt
∙ Tranexaminsav alkalmazása a szűrés előtti 7 napban
∙ Olyan egyidejűleg fennálló egyéb betegség, kezelés, eljárás vagy műtét, vagy rendellenes klinikai laboreredmények, amelyek befolyásolhatják a klinikai vizsgálat lefolytatását, amelyek további kockázatot jelenthetnek a beteg számára, vagy amelyek miatt a vizsgálatvezető megítélése szerint nem biztonságos a beteg számára a klinikai vizsgálatban való részvétel és annak befejezése
Csak a naiv kohorszra vonatkozik (további kirázási kritériumok a naiv betegek számára):
∙ Trombotikus trombocitopéniás purpura (TTP) diagnózisa, amelynek meghatározása az ADAMTS13 (von-Willebrand faktor hasító proteáz) szintjének ≤10%-os csökkenése
Az ADAMTS13 vizsgálatot a vértranszfúzió előtt gyűjtött mintákon kell elvégezni. Ha ez nem áll rendelkezésre, minél hamarabb mintát kell venni, majd további mintát a vértranszfúziót követő 7. és 14. napon. Bármely vértranszfúzió 14 nappal vagy annál korábban. A szűrést megelőzően 14 vagy több nappal korábban történt transzfúziót nem szükséges tesztelni.
∙ Shiga-toxint termelő Escherichia coli okozta hemolitikus urémiás szindróma (STEC-HUS) diagnózisa, amelyet pozitív Shiga-toxin teszteredmény vagy a Shiga-toxint termelő baktériumok kitenyésztése igazol
∙ Pneumococcus-szal összefüggő HUS klinikai gyanúja, amelyet pozitív mellkasi röntgenfelvétel és/vagy S. pneumoniae tenyésztése igazol
∙ Kobalamin C defektus (ha még nem volt ismert) mellett másodlagosan kialakuló TMA, amelyet a homocisztein emelkedett vérszintje és a metilmalonsav (MMA) emelkedett vér- vagy vizeletszintje és/vagy az MMACHC-mutáció jelenléte igazol
∙ Diacilglicerol-kináz ε (DGKE) nefropátiával összefüggő TMA, amelyet funkcióvesztéssel járó homozigóta vagy összetett heterozigóta DGKE-mutáció okoz
Ha szűréskor nem állnak rendelkezésre a fent említett ADAMTS13-aktivitás, DKGE, stb. teszteredmények, a beteget a vizsgálóorvos legjobb klinikai megítélése alapján lehet beválasztani és dozírozni. Azon betegek, akiket beválasztottak, de aHUS diagnózisuk később kizárásra került, folytathatják a krovalimab-kezelést, amennyiben a vizsgálóorvos erre megfelelőnek tartja.
∙ Komplementgátlóval való korábbi és jelenlegi kezelés
Csak a terápiaváltó kohorszra vonatkozik (további kizárási kritériumok a terápiaváltó betegek számára):
∙ Szűréskor pozitív eredmény hepatitis B vírus felszíni antigénre (HBsAg) és/vagy hepatitis C vírus (HCV) antitestre. A HCV-szeropozitív betegek, akiknél nem detektálható HCV RNS, bevonhatók a vizsgálatba.
∙ A kórelőzményben szereplő vagy a szűréskor fennálló krioglobulinémia
∙ A TMA jelentkezésekor TTP diagnózisa, amelynek meghatározása az ADAMTS13-szint ≤10%-os csökkenése
∙ A TMA jelentkezésekor STEC-HUS diagnózisa, amelyet pozitív Shiga-toxin teszteredmény vagy a Shiga-toxint termelő baktériumok kitenyésztése igazol
∙ Pneumococcus-szal összefüggő HUS klinikai gyanúja, amelyet pozitív mellkasi röntgenfelvétel és/vagy S. pneumoniae tenyésztése igazol
Ha szűréskor nem állnak rendelkezésre a fent említett ADAMTS13-aktivitás, DKGE, stb. teszteredmények, a beteget a vizsgálatvezető legjobb klinikai megítélése alapján lehet beválasztani és dozírozni. A következő teszteket (Kobalamin C defektus mellett másodlagosan kialakuló TMA ill. DGKE nefropátiával összefüggő TMA diagnózisa) csak akkor kell elvégezni, ha korábban nem végezték el őket, vagy nem dokumentálták az eredményeket a beteg orvosi feljegyzéseiben. Ha szűréskor nem állnak rendelkezésre a fent említett teszteredmények, a beteget a vizsgálatvezető legjobb klinikai megítélése alapján lehet beválasztani és dozírozni:
∙ Kobalamin C defektus mellett másodlagosan kialakuló TMA, amelyet a homocisztein emelkedett vérszintje és a metilmalonsav emelkedett vér- vagy vizeletszintje és/vagy az MMACHC-mutáció jelenléte igazol
DGKE nefropátiával összefüggő TMA, amelyet funkcióvesztéssel járó homozigóta vagy összetett heterozigóta DGKE-mutáció okoz
Csak az előkezelt kohorszra vonatkozik (további kizárási kritériumok az előkezelt betegek számára): ∙ A TMA jelentkezésekor TTP diagnózisa, amelynek meghatározása az ADAMTS13-szint ≤10%-os csökkenése ∙ A TMA jelentkezésekor STEC-HUS diagnózisa, amelyet pozitív Shiga-toxin teszteredmény vagy a Shiga-toxint termelő baktériumok kitenyésztése igazol ∙ Pneumococcus-szal összefüggő HUS klinikai gyanúja, amelyre pozitív mellkasi röntgenfelvétel és/vagy S. pneumoniae tenyésztése utal
Ha szűréskor nem állnak rendelkezésre a fent említett ADAMTS13-aktivitás, stb. teszteredmények, a beteget a vizsgálatvezető legjobb klinikai megítélése alapján lehet beválasztani és dozírozni.
A következő teszteket (Kobalamin C defektus mellett másodlagosan kialakuló TMA ill. DGKE nefropátiával összefüggő TMA diagnózisa) csak akkor kell elvégezni, ha korábban nem végezték el őket, vagy nem dokumentálták az eredményeket a beteg orvosi feljegyzéseiben: ∙ Kobalamin C defektus mellett másodlagosan kialakuló TMA, amelyet a homocisztein emelkedett vérszintje és a metilmalonsav emelkedett vér- vagy vizeletszintje és/vagy az MMACHC-mutáció jelenléte igazol ∙ DGKE nefropátiával összefüggő TMA, amelyet funkcióvesztéssel járó homozigóta vagy összetett heterozigóta DGKE-mutáció okoz
Csak a terápiaváltó C5 SNP betegekre vonatkozik:
∙ Szűréskor pozitív HBsAg és/vagy HCV antitest teszteredmény. A HCV-szeropozitív betegek, akiknél nem detektálható HCV RNS, bevonhatók a vizsgálatba.
∙ A kórelőzményben szereplő vagy a szűréskor fennálló krioglobulinémia