Vizsgálatok

Ez a vizsgálat a krovalimab hatásosságát, biztonságosságát, immunogenitását, farmakokinetikáját és farmakodinámiáját vizsgálja atípusos hemolitikus urémiás szindrómában (aHUS) szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a krovalimab hatásosságának értékelése kezelést korábban nem kapott (naiv) betegekben.
A vizsgálat másodlagos célkitűzése:
-A krovalimab hatásosságának értékelése kezelést korábban nem kapott (naiv) betegekben és az átálló betegekben (olyan betegek, akik ekulizumabról vagy ravulizumabról váltanak krovalimabra).
-A krovalimab biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése
-A krovalimab farmakokinetikájának értékelése
-A krovalimabra adott immunválasz értékelése

Mindegyik kohorsz (a következő, a vizsgálatba való bevonáshoz szükséges kritériumoknak mindegyik beteg – a naiv, átálló és C5 SNP kohorszban egyaránt – meg kell, hogy feleljen):
A beleegyező vagy hozzájáruló nyilatkozat aláírásakor legalább 12 éves kor
• Szűréskor legalább 40 kg testtömeg
• Oltást kapott Neisseria meningitidis ellen kevesebb mint 3 évvel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt,vagy ha korábban nem kapott, akkor az oltást legkésőbb egy héttel az első vizsgálati készítmény beadását követően kell elvégezni.
• A Haemophilus influenzae B típus és a Streptococcus pneumoniae elleni oltás. Ha korábban nem történt meg, akkor az oltást legkésőbb egy héttel az első vizsgálati készítmény beadása után kell beadni.
• Azok a betegek, akiket (részben vagy teljesen) egy országosan jóváhagyott vakcinával oltottak be a SARS-CoV-2 ellen, beválaszthatóak a vizsgálatba, 3 vagy több nappal az oltást követően.
• Az egyéb kezelést (pl. immunszupresszív terápiát, kortikoszteroidokat, emlős rapamicincélpont-gátlót [mTOR-gátló, vagyis szirolimusz, everolimusz] vagy kalcineurin-gátlókat [vagyis ciklosporin vagy takrolimusz]) kapó betegek esetében: stabil dózis a szűrést megelőző legalább 28 napon keresztül, egészen az első adag beadásáig, ÉS CSAK ha:
- ez egy kilökődést gátló céllal kialakított, transzplantáció utáni gyógyszerelés része, vagy
- ha a beteg igazoltan komplementfaktor-ellenes antitestekkel rendelkezett, amelyek immunszupresszív kezelést igényelnek, vagy
- a szteroidokat nem aHUS, hanem egyéb állapot (pl. asztma) miatt alkalmazta a beteg.
• Megfelelő májfunkció, ALT legfeljebb 3 x ULN a szűréskor; cirrózisra utaló klinikai jelek vagy ismert laboratóriumi/radiográfiás bizonyíték nincs
• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezik az absztinenciába (tartózkodik a heteroszexuális nemi érintkezéstől) vagy fogamzásgátlást alkalmaz
• A korábban veseátültetésen áteső betegek akkor vonhatók be, ha:
- A kórtörténetükben ismert, komplement-mediált aHUS szerepel, amely már a vesetranszplantációt megelőzően fennállt
Csak a naiv kohorsznál:
• Igazolt TMA, melynél a beteg a következő laboreredmények közül az összesnek megfelel a szűréskor is, és egészen a készítmény első beadásáig:
o Vérlemezkeszám kisebb mint LLN, és
o LDH legalább 1,5 x ULN és hemoglobin legfeljebb LLN az adott életkor és nem alapján
o Szérum-kreatinin legalább ULN felnőttek esetében, illetve eléri vagy meghaladja az adott életkornak megfelelő 97,5. percentilist serdülőknél (12-18 év). Az akut vesekárosodás miatt dialízisre szoruló betegek is beválogathatók.
o A TMA kezdete legalább 28 nap az első krovalimab beadása előtt
Csak az átálló kohorsz esetében:
• Dokumentált ekulizumab- vagy ravulizumab-kezelés, az aHUS-ra vonatkozó jóváhagyott helyi alkalmazási előírataik szerint. A beteg már legalább 90 napja kap ekulizumab-kezelést a vizsgálati kezelés 1. napján. Ha a beteg iv. ravulizumabról áll át, a vizsgálati kezelés 1. napjáig legalább 2 fenntartó adagot kellett kapnia.
• Az ekulizumabra illetve a ravulizumabra adott válasz klinikai igazolása, a következő mutatók alapján:
o A vizsgáló értékelése szerint stabil TMA (anélkül, hogy PE/PI-t kapott volna) a szűrés előtt legalább 8 héten keresztül, a készítmény első beadásáig, és
o Dokumentált vérlemezkeszám legalább LLN, LDH legfeljebb ULN, és stabil (csökkenés vagy növekedés
kisebb mint 20%) vagy javuló kreatinin két egymást követő mérés alkalmával, amelyek között legalább 4 hét telt el, a vizsgálati kezelés 1. napja előtt
Csak a C5 SNP kohorsz esetében:
• Ismert C5 polimorfizmus (pl. Arg885)
• Dokumentált aHUS kezelés eculizumabbal vagy ravulizumabbal, rosszul kontrollált TMA-val, a vizsgálók értékelése szerint

Mindegyik kohorsz (ha a beteg akár a naiv, akár az átálló vagy C5 SNP kohorszban a következő kritériumok bármelyikének megfelel, akkor nem léphet be a vizsgálatba):
• Nem aHUS-hoz köthető vesebetegség okozta TMA
• Pozitív direkt Coombs-teszt
• Kimutatott, a gyógyszerkitettséghez köthető TMA
• Szervátültetés a kórtörténetben, leszámítva a veseátültetést
• Krónikus dialízis (a TMA megjelenése után több mint 4 hétig tartó dialízis), és/vagy végstádiumú vesebetegség
• Az aHUS-on kívüli egyéb ismert vesebetegség a kórtörténetben, amely hatással van a vesefunkcióra, mint például:
o Ismert vesebiopsziás lelet, amely az aHUS-tól eltérő alapbetegségre utal
o Ismert veseultrahang-eredmény, amely az aHUS-tól eltérő betegségre utaló diagnózissal konzisztens
o Ismert nem komplement-mediált genetikai vesebetegség a család kórtörténetében és/vagy a genetikai diagnózisban
• Neisseria meningitidis-fertőzés a szűrést megelőző 6 hónapban, és a készítmény első adagjának beadásáig
• Ismert vagy gyanított immunhiány (pl. gyakori visszatérő fertőzések a kórtörténetben)
• Pozitív HIV-teszt
• kevesebb,mint 4 hetes várható élettartam
• Aktív szisztémás bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés a készítmény első adagjának beadása előtti 14 napban
• Láz (magasabb, mint 38 C) a készítmény első adagjának beadása előtti 7 napban
• Aktív vagy kialakulóban lévő multiszisztémás szervi diszfunkció vagy elégtelenség
• A készítmény első adagjának beadása előtti 1 hónapban élő gyengített vakcinával végzett immunizálás
• Ismert szisztémás sclerosis (scleroderma), szisztémás lupus erythematosus vagy antifoszfolipid-antitest-pozitivitás vagy -szindróma
• A beteg krónikusan iv. immunglobulint (IVIg) kapott a szűrés megkezdése előtti 8 hétben, kivéve, ha azt nem kapcsolódó egészségügyi problémára kapta (pl. hypogammaglobulinemia)
• Rosszindulatú elváltozás a kórtörténetben a szűrést megelőző 5 évben és a készítmény első adagjának beadásáig, a következő kivételekkel:
o Bevonhatók a rosszindulatú elváltozással küzdő betegek, akik gyógyító célú kezelést kaptak, és a rosszindulatú elváltozás kezelés nélkül több,mint 5 éve visszahúzódóban van, a készítmény első adagjának beadásáig.
o Bevonhatók a gyógyszer első adagjának beadása előtt gyógyító célú kezelést kapó, a bőr bazálsejtes vagy pikkelysejtes karcinómájával vagy a méhnyak in situ karcinómájával küzdő betegek, akiknél nincs a kiújulásra utaló bizonyíték.
o Bevonhatók az alacsony fokozatú, korai stádiumú prosztatarákban (6 vagy alacsonyabb Gleason-pontszám, 1. vagy 2. stádium) szenvedő betegek, terápiás előírás és a gyógyszer első adagjának beadási időpontja előtti időbeli megkötés nélkül.
• Túlérzékenység, allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetben a krovalimab bármely összetevőjére, ideértve a humán, humanizált vagy egér eredetű monoklonális antitesteket, vagy ismert túlérzékenység a készítmény bármely összetevőjére
• A terhes, szoptató, illetve a vizsgálat ideje alatt vagy a gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 6 hónapon belül teherbe esni kívánó nőbetegek.
• Fogamzóképes nőbetegek esetében a vizsgálati készítmény elkezdése előtti 7 napon belül készült negatív, szérumból végzett terhességi teszt szükséges.
• Vizsgálati készítményt vagy kísérleti terápiát alkalmazó intervenciós vizsgálatban való részvétel a szűrést megelőző 28 napban vagy az adott vizsgálati készítmény felezési idejének ötszörösén belül, attól függően, hogy melyik időszak a hosszabb. Az ekulizumab vagy a ravulizumab intervenciós vizsgálatában részt vevő betegek az átálló kohorszba vonhatók be, feltéve, ha megfelelnek a szükséges kritériumoknak és a jelenleg zajló vizsgálatukat abbahagyják.
• Szerabúzus a szűrés előtti 12 hónapon belül, a vizsgáló megítélése szerint
• Splenectomia kevesebb, mint 6 hónappal a szűrés előtt
• Tranexámsav-használat a szűrés előtti 7 napban
• Olyan egyidejű betegség, kezelés, eljárás vagy műtéti beavatkozás, illetve a klinikai laborteszteken kimutatott eltérés, amely a vizsgálat lefolytatását zavarhatja, további kockázattal járhat a beteg számára, vagy a vizsgáló megítélése szerint kizárja a beteg vizsgálatban való biztonságos részvételét és a vizsgálat beteg általi befejezését

Csak a naiv kohorsz esetében (további kizárási feltételek a naiv betegek esetében):
• TTP diagnózisa, melyet az ADAMTS13 legfeljebb 10% értékre csökkenésével mutatnak ki
• Shiga toxint termelő Escherichia coli-okozta hemolitikus urémiás szindróma (STEC-HUS), amelyet a Shiga toxin pozitív tesztjével vagy a Shiga toxint termelő baktériumok tenyésztésével mutatnak ki
• Pneumococcus okozta HUS, melyet pozitív mellkasi röntgennel vagy Streptococcus pneumoniae pozitív tenyésztésével mutatnak ki
• A cianokobalamin (B12 vitamin) anyagcseréjének ismert genetikai hibájához köthető TMA, melyet megnövekedett homocisztein-szinttel és megnövekedett metilmalonsav-szinttel és/vagy MMACHC-génmutációkkal mutatnak ki
• DGKE nefropátiához köthető TMA, melyet homozigóta vagy összetett heterozigóta DGKE funkcióvesztő mutációk váltanak ki

A fenti kizárási kritériumok esetében a bevonást a vizsgáló legjobb klinikai megítélése alapján dönti el. Ezekben az esetekben az írásos beleegyezést a vizsgálathoz szükséges adatok begyűjtése előtt meg lehet adni. Később a fenti kizáró kritériumok eredményei a vizsgálat félbeszakításához, illetve a analízis-kohorszból való kizáráshoz vezethetnek.
• Jelenlegi vagy korábbi komplementgátló-kezelés
• Az aHUS-szűrés megkezdése előtt 28 napig vagy annál hosszabb ideig plazmacserét/plazmainfúziót kapott

Csak az átálló és C5 SNP kohorszok esetében (további kizárási feltételek az átálló és C5 polimorfizmussal rendelkező betegek esetében):
• Pozitív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) teszt a szűréskor
• Pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest eredmény a szűréskor
• Bevonhatók azok a HCV-szeropozitív betegek, akiknél a HCV RNS-e nem kimutatható
• Fennálló vagy a kórtörténetben szereplő cryoglobulinemia a szűréskor
• TTP diagnózisa TMA jelentkezésekor, melyet az ADAMTS13 legfeljebb 10% értékre csökkenésével mutatnak ki
• STEC-HUS diagnózisa TMA jelentkezésekor, amelyet a Shiga toxin pozitív tesztjével vagy a Shiga toxint termelő baktériumok tenyésztésével mutatnak ki
• Pneumococcus okozta HUS diagnózisa TMA jelentkezésekor, melyet pozitív mellkasi röntgennel vagy Streptococcus pneumoniae pozitív tenyésztésével mutatnak ki

Az alábbi vizsgálatokat csak akkor kell elvégezni, ha azokat korábban nem végezték el vagy nem dokumentálták a beteg egészségügyi nyilvántartásában:
• A cianokobalamin (B12 vitamin) anyagcseréjének ismert genetikai hibájához köthető TMA, melyet vagy megnövekedett homocisztein-szinttel és megnövekedett metilmalonsav-szinttel és/vagy MMACHC-génmutációkkal mutatnak ki
• DGKE nefropátiához köthető TMA, melyet homozigóta vagy összetett heterozigóta DGKE funkcióvesztő mutációk váltanak ki
A fenti kizárási kritériumok esetében a bevonást a vizsgáló legjobb klinikai megítélése alapján dönti el. Ezekben az esetekben az írásos beleegyezést a vizsgálathoz szükséges adatok begyűjtése előtt meg lehet adni. Később a fenti kizáró kritériumok eredményei a vizsgálat félbeszakításához, illetve a analízis-kohorszból való kizáráshoz vezethetnek.